Mögliche Strategie zur Prävention der Peritonealfibrose bei PD-Patienten

Fibrose-bedingtes peritoneales Filtrationsversagen limitiert die Anwendung des PD-Verfahrens. Die Peritonealfibrose hängt mit einem sterilen Inflammationsprozess zusammen, der durch permanenten zellulären Stress durch die PD-Lösungen (PDL) verursacht wird. Durch Schädigung oder entsprechenden Stress setzen peritoneale Zellen sogenannte DAMPs (damage-associated molecular patterns) frei (z. B. Hitzeschockproteine), wodurch Toll-like-Rezeptoren (TLRs) aktiviert werden, die dann die Entzündungsvorgänge vermitteln. Die Studie untersuchte den Zusammenhang von TLRs und DAMPs im Tiermodell sowie das therapeutische Potenzial einer TLR-DAMP-Inhibition.

Mit PD-Lösungen wurden proinflammatorische und fibrosierende Reaktionen bei humanen Mesothelzellen sowie bei humanen und murinen peritonealen Leukozyten provoziert. Eine TLR2/4-Blockade sowie eine murine TLR2/4-Defizienz (knockout) verhinderten diese Effekte. PD-Lösungen induzierten weder eine schnelle ERK-Phosphorylierung (ERK: extrazelluläre signal-regulierte Kinasen) noch den Abbau von IκB-α (inhibitor of kappa B; IκB-α blockiert den Transkriptionsfaktor NF-κB; NF-κB ist ein ubiquitärer intrazellulärer Transkriptionsfaktor). Somit scheinen PD-Lösungen keine Substanzen zu enthalten, die eine direkte TLR-Aktivierung auslösen können. Jedoch induzierten die PD-Lösungen eine DAMP-Freisetzung, und zwar des Hitzeschockproteins Hsp70 und von Hyaluronsäure, die beide TLR2/4-DAMP-Liganden darstellen. Ihre Blockade reduzierte erfolgreich die PDL-assoziierte Entzündungsreaktion. Der lösliche TLR-Inhibitor “sTLR2” (soluble TLR2) verminderte ex vivo die PDL-induzierte Freisetzung proinflammatorischer und fibrotischer Zytokine.

Die tägliche Infusion von PD-Lösung führte bei Mäusen zu einer Peritonealfibrose, was mit der gleichzeitigen Gabe von sTLR2 verhindert werden konnte; die Expression profibrotischer Genprodukte und proinflammatorischer Zytokine wurde supprimiert, ebenso die Anlockung von Neutrophilen. Die Zahl regulatorischer T-Zellen (Treg) sowie die Treg/Th17-Ratio nahmen zu.

Zusammenfassend konnte die Bedeutung der Rezeptoren TLR2/4, des Hsp70 und Hyaluronsäure bei der durch PD-Lösungen induzierten sterilen Entzündungsreaktion und peritonealen Fibrose nachgewiesen und das therapeutische Potenzial der präventiven TLR-DAMP-Hemmung demonstriert werden.